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Comment la cellule musculaire gère-t-elle les crises énergétiques ?

Des chercheurs de l’UMR DMEM ont identifié le rôle essentiel de la protéine REDD1 dans la réduction des dépenses en énergie de la cellule en situation de stress. Ces résultats apportent un éclairage nouveau sur les mécanismes de sobriété énergétique déployés par la cellule et sur l’implication de REDD1 dans les dérégulations du métabolisme énergétique.

Qu'arrive t il aux muscles  en cas de cris  énergétique? © François Favier Université de Montpellier
Mis à jour le 21/01/2019
Publié le 21/01/2019

Grace à l’action des cellules musculaires nous pouvons nous déplacer ou conserver notre posture, mais aussi parler, attraper, respirer… Pour assurer ces fonctions, les cellules musculaires se contractent afin de générer une tension mécanique en consommant de l'énergie chimique (ATP). Soumises à de fortes contraintes en cas de stress tels l’exercice physique, le jeûne ou la baisse de la disponibilité en oxygène, les cellules font face à un dilemme : consommer de l’énergie pour générer de la force… mais en garder suffisamment pour assurer le fonctionnement normal de la cellule ! En effet, certains processus sont très coûteux au niveau énergétique. C’est notamment le cas de la synthèse protéique ou la mise en réserve de glucose sous forme de glycogène, processus contrôlés par un acteur majeur présent au sein de chacune de nos cellules et appelé mTOR.

Au repos et dans les situations d’abondance en substrats suite à un repas par exemple, les cellules musculaires ne rencontrent aucun frein pour produire suffisamment d’ATP et ainsi activer fortement mTOR et les voies de synthèse (protéines, glycogènes, lipides). On conçoit aisément qu’en cas de stress, un système naturel de contrôle de cette voie mTOR doit exister afin de freiner ces processus de synthèse énergivores, et de limiter tout emballement pouvant conduire à une crise énergétique aux conséquences néfastes (e.g. atrophie musculaire).

Un premier acteur de ce mécanisme de contrôle avait été identifié, il s’agit de l’enzyme AMPK (AMP-activated protein kinase), une sentinelle énergétique capable de détecter les carences aiguës en ATP. Notre équipe a de plus récemment révélé le rôle essentiel de la protéine REDD1 qui, par sa capacité à réduire précocement la synthèse de protéines et de glycogène, permet de limiter le « gaspillage » d’énergie dans des situations de stress.

En combinant des approches de physiologie chez la souris, de biologie cellulaire et moléculaire, nous avons notamment montré que suite à différents stress l’induction de REDD1, quasi indétectable en situation basale, entraine une réduction de l’activité de la mitochondrie, cette usine énergétique qui constitue le site principal de production de l’ATP. Restait à savoir par quel mécanisme ? Nos travaux indiquent que REDD1 se localise au niveau des MAM (mitochondrial-associated membranes) où il provoque un éloignement physique entre la mitochondrie et le réticulum endoplasmique, siège majeur de la synthèse protéique. Ce découplage entre site de production d’énergie et son lieu d’utilisation revient en quelque sorte à lever le pied de l’accélérateur afin d’utiliser moins de carburant.

En résumé, l’expression de REDD1 concourt à réduire les dépenses énergétiques de la cellule afin de s’adapter aux conditions de pénurie. Des dysfonctionnements de la voie mTOR en relation avec le statut nutritionnel et énergétique de la cellule sont observés dans de nombreuses pathologies humaines telles que le diabète la maladie de Parkinson, l’emphysème ou le cancer. Nos travaux offrent donc un éclairage nouveau sur le mécanisme d’action de REDD1 et son rôle possible dans ces pathologies.

S’appuyant notamment sur le plateau d’exploration fonctionnel du métabolisme METAMUS hébergé dans l’unité DMEM, ce travail a été réalisé en collaboration avec le LIBM (Laboratoire Interuniversitaire de Biologie de la Motricité), Université Jean Monnet, Saint Etienne, l'UMR CARMEN (Cardiovasculaire, Métabolisme, Diabétologie et Nutrition) INSERM, INRA, Université Lyon 1, Oullins et le C3M (Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire), INSERM, Nice.

En savoir plus

Glucocorticoid-dependent REDD1 expression reduces muscle metabolism to enable adaptation under energetic stress. Britto et al. BMC Biol. 2018 Jun 12;16(1):65. doi: 10.1186/s12915-018-0525-4.

https://bmcbiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12915-018-0525-4